《國家藥監局關(guān)于加強藥品受托生產(chǎn)監督管理工作的公告》政策解讀

一、《公告》制定的背景和目的是什么?

2019年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人)制度的法律地位。在持有人制度下,藥品委托生產(chǎn)逐漸成為常態(tài),對于促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展、優(yōu)化資源配置發(fā)揮了積極作用。為了強化委托生產(chǎn)監督管理,落實(shí)持有人委托生產(chǎn)主體責任,2023年10月,國家藥監局發(fā)布了《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》(2023年第132號,以下簡(jiǎn)稱(chēng)132號公告)。

為進(jìn)一步加強上市藥品委托生產(chǎn)監管,督促委托生產(chǎn)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同履行保障藥品質(zhì)量的義務(wù),不斷提升藥品質(zhì)量保障水平,國家藥監局組織制定了《關(guān)于加強藥品受托生產(chǎn)監督管理工作的公告》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》),進(jìn)一步細化藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求和監督管理要求,督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)嚴格落實(shí)主體責任,明確政策支持導向,推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

《公告》支持創(chuàng )新藥、臨床急需藥品等品種開(kāi)展委托生產(chǎn),鼓勵參與研發(fā)并實(shí)現品種上市、具備相應生產(chǎn)能力、高水平、專(zhuān)業(yè)化的合同研發(fā)生產(chǎn)型受托生產(chǎn)企業(yè)(CDMO)發(fā)展,支持其接受委托生產(chǎn),支持同一集團內執行統一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品,并在《公告》相關(guān)條款中明確了具體的支持政策。通過(guò)這些措施,引導質(zhì)量管理水平高的持有人和專(zhuān)業(yè)化的CDMO企業(yè)開(kāi)展委托生產(chǎn),進(jìn)一步保障藥品質(zhì)量安全,促進(jìn)創(chuàng )新產(chǎn)品上市,滿(mǎn)足公眾用藥需求。

二、《公告》的主要內容是什么?

《公告》主要包括強化受托生產(chǎn)企業(yè)責任、加強受托生產(chǎn)監督管理和其他事項三個(gè)部分的內容,并以附件形式對《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》申請資料、出具要求和出具模板予以明確。

一是強化受托生產(chǎn)企業(yè)責任?！豆妗访鞔_了受托生產(chǎn)企業(yè)的總體要求及應當具備的條件,強調受托生產(chǎn)企業(yè)接受委托前應當對持有人及受托生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行評估,并進(jìn)一步細化了受托生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)轉移、風(fēng)險防控、質(zhì)量管理體系銜接、質(zhì)量信息溝通、共線(xiàn)生產(chǎn)管理、變更管理、留樣和穩定性考察、產(chǎn)品放行等方面的要求。

二是加強受托生產(chǎn)監督管理?！豆妗访鞔_了委托和受托藥品生產(chǎn)許可事項辦理程序及委托生產(chǎn)許可時(shí)限管理要求,進(jìn)一步細化了無(wú)菌藥品等高風(fēng)險產(chǎn)品委托生產(chǎn)、長(cháng)期停產(chǎn)品種恢復生產(chǎn)等管理要求,要求省級藥品監管部門(mén)強化藥品委托雙方企業(yè)關(guān)鍵人員履職能力的考核評估、依據風(fēng)險強化檢查和抽檢、做好跨省監管協(xié)作和違法行為查處等工作。

三是其他事項。明確《公告》發(fā)布后的執行和整改要求;明確支持鼓勵創(chuàng )新藥、臨床急需藥品等委托生產(chǎn),鼓勵委托雙方采用生產(chǎn)質(zhì)量信息化管理系統,推動(dòng)產(chǎn)業(yè)深度轉型升級,鼓勵發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力。

三、《公告》中對于委托生產(chǎn)藥品的留樣和穩定性考察的要求是什么?

為加強委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量管理,確保能夠滿(mǎn)足藥品質(zhì)量追溯和調查要求,結合監管實(shí)踐和業(yè)界意見(jiàn)建議,根據風(fēng)險管理原則,《公告》規定持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當加強留樣和穩定性考察工作,經(jīng)持有人評估認為有必要的,持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)均應當對關(guān)鍵物料開(kāi)展留樣或者對相關(guān)制劑產(chǎn)品開(kāi)展留樣及持續穩定性考察,確保滿(mǎn)足藥品質(zhì)量追溯和調查要求。對于生產(chǎn)過(guò)程中出現重大偏差的相關(guān)批次產(chǎn)品、重大變更獲批實(shí)施后生產(chǎn)的最初三批次產(chǎn)品,委托雙方均應當對相關(guān)制劑產(chǎn)品開(kāi)展留樣及持續穩定性考察。在同一集團內執行統一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品的,或者受托生產(chǎn)企業(yè)采用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗全過(guò)程數據,并能與持有人進(jìn)行電子數據交換的,可由持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)一方進(jìn)行留樣及持續穩定性考察。

上述規定中“重大變更”是指根據法律、法規或技術(shù)指導原則規定,可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更情形。

持有人的留樣和穩定性考察工作,可自行開(kāi)展或者委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)或者檢驗機構等具有資質(zhì)的第三方機構開(kāi)展,原則上不得委托生產(chǎn)該藥品的受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展。如涉及個(gè)別檢驗項目使用成本高昂、使用頻次較少的專(zhuān)業(yè)設備,持有人可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展穩定性考察。此外,對于半衰期較短的放射性藥品,委托雙方應當根據委托協(xié)議規定,嚴格按照藥品GMP要求開(kāi)展留樣和穩定性考察工作,由受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展留樣和穩定性考察工作的,持有人應當加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的監督和審核。

四、《公告》中對于受托生產(chǎn)企業(yè)接受多個(gè)持有人委托的要求是什么?

為了引導受托生產(chǎn)企業(yè)合理確定受托生產(chǎn)品種數量,強化共線(xiàn)生產(chǎn)管理,確?？勺匪?《公告》強調,受托生產(chǎn)企業(yè)應當結合生產(chǎn)線(xiàn)設計的產(chǎn)能、共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估、清潔驗證、生產(chǎn)管理、物料和成品管理等情況,合理確定接受委托生產(chǎn)的品種數量和生產(chǎn)計劃,確保產(chǎn)能始終處于合理范圍內。

關(guān)于共線(xiàn)生產(chǎn)管理,《公告》要求受托生產(chǎn)企業(yè)應當按照《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》等規定強化共線(xiàn)風(fēng)險管理。在新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、新增非商業(yè)化品種、處方及生產(chǎn)工藝變更、設備設施變更或者發(fā)生其他重大變更等共線(xiàn)生產(chǎn)條件發(fā)生變化時(shí),應當開(kāi)展共線(xiàn)評估。同時(shí)受托生產(chǎn)企業(yè)應當將共線(xiàn)評估和采取的風(fēng)險控制措施通報所有共線(xiàn)生產(chǎn)品種的持有人。

關(guān)于物料管理,《公告》要求受托生產(chǎn)企業(yè)應當加強物料管理,關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品和制劑產(chǎn)品的管理應當相互獨立,相應記錄也應當獨立保存,避免混淆,確?？勺匪?應當對制劑產(chǎn)品分別制定相應的工藝規程、質(zhì)量標準、檢驗方法等,生產(chǎn)過(guò)程應當相互獨立、嚴格區分。

五、《公告》對于委托生產(chǎn)許可程序做了哪些細化?

《國家藥監局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》(2020年第47號)明確了藥品委托生產(chǎn)和受托生產(chǎn)的許可辦理要求和申請材料,132號公告對藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)或變更的申請材料、申請時(shí)間、許可證標注等要求進(jìn)一步進(jìn)行了細化。

為進(jìn)一步明確藥品委托生產(chǎn)許可有關(guān)事項的辦理程序,確保各省程序規范統一,《公告》明確了省內開(kāi)展委托生產(chǎn)無(wú)需辦理《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》,可同步辦理委托(B類(lèi))和受托(C類(lèi))藥品生產(chǎn)許可事項。對于跨省委托生產(chǎn)的,明確了“先B后C”的總體辦理原則,即受托生產(chǎn)企業(yè)申請《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》后,先由持有人所在地省局辦理B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可事項,之后受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省局再根據持有人所在地省級藥品監督管理部門(mén)審批情況,將委托生產(chǎn)的詳細信息登載到受托生產(chǎn)企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》副本中。對于尚未持有相應生產(chǎn)范圍《藥品生產(chǎn)許可證》的情形,《公告》明確應當先按照《國家藥監局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》(2020年第47號)規定辦理C類(lèi)藥品生產(chǎn)許可,同步辦理《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》,之后再按照“先B后C”順序辦理,具體流程參見(jiàn)下圖:

此外,《公告》明確了委托生產(chǎn)相關(guān)許可事項按照《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規定辦理,不單獨設置有效期。委托雙方《藥品生產(chǎn)許可證》到期重新發(fā)證時(shí),受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)可無(wú)需再次出具《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》,持有人所在地省級藥品監管部門(mén)可根據監管情況決定生產(chǎn)范圍的延續。

六、《公告》對高風(fēng)險產(chǎn)品委托生產(chǎn)管理要求是什么?

為確保無(wú)菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥等高風(fēng)險產(chǎn)品委托生產(chǎn)質(zhì)量安全,提升企業(yè)質(zhì)量管理能力,《公告》規定擬委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的,原則上持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)至少一方應當具有三年以上同劑型無(wú)菌藥品商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗。同時(shí)規定擬受托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的,生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗,且其中至少三年為無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗;擬受托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的,生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人應當具有同類(lèi)型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

結合業(yè)界意見(jiàn)建議,同時(shí)為推動(dòng)政策支持導向落地實(shí)施,根據風(fēng)險管理原則,《公告》規定,對于部分無(wú)菌藥品或者企業(yè),持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)具有三年以上同劑型無(wú)菌藥品研發(fā)或者生產(chǎn)經(jīng)驗的可以開(kāi)展無(wú)菌藥品委托生產(chǎn),具體情形包括:

(一)屬于創(chuàng )新藥、改良型新藥、國家短缺藥品、國家臨床必需易短缺藥品、臨床急需藥品、應對突發(fā)公共衛生事件急需藥品、治療罕見(jiàn)病的藥品,以及已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的情形;

(二)在同一集團內執行統一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)的無(wú)菌藥品;

(三)采用信息化手段如實(shí)記錄物料管理、生產(chǎn)、檢驗、放行全過(guò)程所有數據,并能與持有人進(jìn)行電子數據交換的受托生產(chǎn)企業(yè);

(四)主要參與擬受托無(wú)菌藥品研發(fā)、臨床試驗藥品生產(chǎn)的受托生產(chǎn)企業(yè)。